65.52%和0.87%、53.04%。（3）日常生活功能水平(ADL)疗效：治疗组和对照组的控显率和总有效率分别是1.72%、50.00%和0.00%、39.13%。（4）证候疗效:治疗组和对照组的控显率和总有效率分别是21.55%、83.62%和13.04%、69.57%。两组之间比较，表明苁蓉总甙胶囊对血管性痴呆（髓海不足证）患者的智能状态和日常生活功能水平的疗效与对照药相似（P>0.05）；而其对患者的行为能力及中医证候的疗效优于对照药（P<0.05）。苁蓉总甙胶囊对安全性指标无明显影响（P>0.05），试验过程中试验药物组未发生严重不良事件及毒副作用。结论 苁蓉总甙胶囊治疗血管性痴呆（髓海不足证）安全、有效。

关键词:苁蓉总甙胶囊血管性痴呆Ⅱ期临床试验随机、双盲、平行对照、多中心研究

Phase Ⅱ Clinical Trial on Congrongzongdai Capsule in Patients with Vascular Dementia

Abstract:Purposes To evaluate efficacy and safety of Congrongzongdai Capsule in the treatment of vascular dementia (Marrow sea insufficiency Pattern).Methods Ramdomized, double-blind and double immitated, parallel-controlled with positive medicine, multicenters clinical research method was employed to investigate 231 cases of patients with vascular dementia in marrow sea insufficiency pattern, of which there are 116 cases in trial group while there are 115 cases in the cntroll group, to evaluate the effect on cognitive ability by Mini-Mental State Examination (MMSE), behavior ability by Blessed-Roth Behavior Scale (BBS), Ability of Daily Living (ADL) and overall manifestations (TCM patterns) as well as the safety.Results (1) MMSE: The significant effective rate and the total effective rate are 33.62%, 75.00% and 25.22%, 71.30% in the trial group and control group respectively. (2)BBS: The significant effective rate and the total effective rate are 5.17%, 65.52% and 0.87%, 53.04% in the trial group and control group respectively. (3)ADL: The significant effective rate and the total effective rate are 1.72%,50.00% and 0.00%,39.13% in the trial group and control group respectively. (4)TCM Pattern: The significant effective rate and the total effective rate are 21.55%,83.62% and 13.04%,69.57% in the trial group and control group respectively.The comparison show that there is no significant difference in MMSE and ADL between the tow groups(P>0.05), while Congrongzongdai Capsule presents significant excellent efficacy in BBS and TCM pattern in comparison with the control drug(P<0.05). Congrongzongdai capsule shows no bad effects on security indices and there are no adverse and toxicity reactions on Congrongzongdai capsule occurred in the research course. Conclusions: Congrongzongdai capsule is effective and safe in the treatment of patients with vascular dementis in marrow sea insufficiency pattern.

Key Words: Congrongzongdai Capsule, Dementia, Marrow sea insufficiency, Phase Ⅱ clinical trials, Ramdomized, double-blind, parallel controlled, multicenter reaearch.

随着社会人口老龄化、现代工业化进程加快及市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力，造成老年痴呆症发病率急剧上升，据统计，65岁以上老龄人口老年痴呆症的发病率为4～6％，80岁以上老龄人口的发病率为20％。其中血管性痴呆占53～68％。我国现有人口的预期寿命已达76岁，已进入人口老龄化国家。老年人普遍存在脑功能衰退症状，表现为健忘、眩晕、痴呆。这一疾病的发生，不但严重影响了老年人的晚年生活，而且给家庭和社会带来了极大的影响和压力。寻找安全、有效的抗老年痴呆症药物和其他治疗方法，已成为世界范围亟待攻克的医学难题。

苁蓉总甙胶囊是北京医科大学药学院、杭州天力药业有限公司研制的中药制剂，具有补肾益髓、生精益智的功能，适用于血管性痴呆（痴呆病髓海不足证）。在完成该品的制剂、质量控制、药理、毒理以及Ⅰ期临床试验等研究的基础上，取得国家药品监督管理局2001ZL272号《新药研究批件》。按照《新药审批办法》及《药品临床试验管理规范》的有关要求，由成都中医药大学附属医院作为临床试验负责单位，福建省中医药研究院、陕西省中医药研究院、泸州医学院附属中医院、西安市中医医院为参加单位，于2002年3月至2002年10月，对苁蓉总甙胶囊治疗血管性痴呆(髓海不足证)进行了Ⅱ期临床试验，客观评价其临床疗效及安全性。结果如下：

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1痴呆诊断标准：根据1994年美国精神病学会（APA）修订的《精神障碍诊断与统计手册》第4版（Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders 4thed,DAM-IV）有关内容制定。（1）认知功能障碍表现在以下两个方面:①记忆力障碍(包括短期和长期记忆力障碍)；②认知功能损害至少具备下列一项:a．失语；b．失用；c．失认；d．抽象思维或判断力损害。（2）上述两类认知功能障碍[①和②]明显干扰了职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退。（3）不只是发生在谵妄的病程之中。（4）上述损害不能用其他的精神及情感性疾病（如抑郁症、精神分裂症等）来解释。

1.1.2血管性痴呆诊断标准：根据1993年美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS/AIREN clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia，CCDVD）制定的血管性痴呆诊断标准制定。（1）有痴呆（通过临床和神经心理学检查有充分证据表明符合痴呆的诊断标准；同时排除了由意识障碍、谵妄、神经症、严重失语及全身性疾病或脑变性疾病所引起的痴呆）。（2）有脑血管病的证据（临床证明有脑血管病所引起的局灶性体征，如偏瘫、中枢性舌瘫、病理征、偏身失认、构音障碍等；影象学检查（如CT或MRI）有相应的脑血管病的证据，如大血管梗塞、单个重要部位的梗塞、多发性基底节和腔隙性脑梗塞、广泛的脑室周围白质病变、上述病变共存等）。（3）上述两种损害有明显的因果关系（在明确的卒中后3个月内出现痴呆；突然出现认知功能衰退，或波动样、阶梯样进行性认知功能损害）。（4）缺血指数（HIS）评分≥7分。

1.1.3中医髓海不足证辨证标准：根据1997年田金州等制订、后经临床流行病学验证的血管性痴呆中医辨证量表修订而成的血管性痴呆中医辨证标准（The criteria for the differentiation of syndromes of vascular dementia，CDSVD-R）有关内容制定：主症：智能减退，腰膝酸软，倦怠思卧。次症：表情呆板，思维迟钝，善惊易恐，脑转耳鸣，步履沉重，行走艰难，或有幻听，面颊潮红，小便失禁，大便自遗。舌脉象：舌红苔少，或舌淡苔白；脉细数或沉细。以上主症具备二项以上（其中，智能减退必备），同时具备二项以上次症者即可确诊。

1.1.4病情分级标准（痴呆程度的确定）:根据修订的1975年简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)（表1）结合不同文化程度作出痴呆程度（轻、中、重）的判定：轻度：中学以上20～24分；小学文化程度16～20分；文盲13～17分。中度：中学以上11～19分；小学文化程度8～15分；文盲5～12分。重度：中学以上≤10分；小学文化程度≤7分以下；文盲≤4分。

1.2试验病例标准

1.2.1纳入病例标准：（1）符合DSM-IV的痴呆诊断标准和NINDS/AIREN的血管性痴呆诊断标准，以及符合中医髓海不足证的辨证标准（CDSVD-R）；（2）简易精神状态检查（MMSE）评分：文盲≤17分，小学文化≤20分，中学以上文化≤24分。选择轻度和中度痴呆患者为观察对象。（3）病人体重应在45-95千克之间。（4）病人年龄应在45-80岁，男女均可，女性病人应是无生育能力的绝经期后妇女（至少绝经1年以上）。（5）签定知情同意书。（6）病人对药物研究意义应有正确认识，对研究人员的观察和评价应有良好的顺从性。

1.2.2排除病例标准：(1)重度血管性痴呆或其他原因痴呆的病人,如老年痴呆(Alzheimer’s disease, AD), 路易体病(Lewy body disease) 等。(2)明显抑郁症或患有其他精神病或精神障碍的病人。(3)因头部损伤患有认知障碍的病人。(4)有癫痫病史、脑炎病史或能引起痴呆的其他疾病如帕金森病（Parkinson`sdisease，PD），亨廷顿病（Huntington disease）、皮克病（Pick disease）等。对偶有癫痫病发作的病人，在第一次随访时，必须经EEG检查排除目前还有这种疾病。（5）患者有某些疾病能干扰认知功能评价，其中包括嗜酒的病人，或者在过去5年内经DSM-IV标准诊断为吸毒或其他精神性药物滥用者也应排除在外。严重贫血病人也不能参加。（6）伴有严重的神经功能缺损的患者，如便利手偏瘫、各种失语、视听障碍等。（7）心脏不正常者，如心率≤50次/分或≥110次/分，参加试验前4个月内发生过心肌梗塞、心律不齐。（8）病人卧位坐位收缩血压≤100mmHg或≥180mmHg者不宜参加。（9）患有其他疾病尤其肝、肾或心脏功能不佳者，如

ALT/SGPT或AST/SGOT在正常值3倍以上者，或血清Scr>177umol/L（2mg/dl）者，或充血性心力衰竭者（心功能2-4级），都不能作为受试对象。（10）患有恶性肿瘤的病人。（11）患有甲状腺功能异常的病人和患有梅毒的病人。（12）糖尿病未能控制的病人。如果糖尿病病人参加药物研究，必须经饮食调整治疗，口服降糖药或注射胰岛素治疗病情稳定者。（13）患有哮喘或慢性阻塞性肺病的病人。（14）患有多发神经炎的病人。（15）患有重症肌无力和肌萎缩的病人。（16）严重消化不良，或胃肠道梗阻，或胃和十二指肠溃疡的病人，以及能影响药物吸收的其他胃肠道疾病的病人不能参加。（17）患有青光眼的病人。

1.3 试验方法：采用随机、双盲双模拟、阳性药喜德镇片平行对照、多中心临床研究方法。

1.4 用药方法（1）治疗组：苁蓉总甙胶囊，每次2粒，每日3次，口服。以及模拟喜德镇片（除含辅料外应无任何药物成分，剂型、外观、规格、标签均与喜德镇片基本一致），每次2片，每日3次，口服。（2）对照组：喜德镇片，每次2片，每日3次，饭前口服。以及模拟苁蓉总甙胶囊（除含辅料外应无任何药物成分，剂型、外观、规格、标签均与苁蓉总甙胶囊基本一致），每次2粒，每日3次，口服。

1.5疗程：3月。

1.6观察指标：1.6.1安全性观测：①一般体检项目：体温、呼吸、脉搏、血压；②血、尿、便常规化验；③肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）检查；④心电图检查；⑤不良事件。1.6.2疗效性观测：①认知功能：用简易精神状态检查表（MMSE-R）评价患者治疗前后的定向力、计算力和注意力、即刻记忆和延迟记忆、语言等变化；②行为能力：用Blessed行为量表以及ADL量表评价患者治疗前后日常生活能力改变、习惯改变、人格、兴趣、个性改变；③中医临床症状及其积分改善情况；④舌、脉象情况。1.6.3观测时点：①认知功能及行为能力：用药前、用药后每月及随访时各记录一次；②中医症状及舌、脉象：用药前及用药后每月记录一次；③安全性指标观测：用药前后各检测记录一次安全性指标，整个服药过程中观察记录不良事件。

1.7疗效判定标准：主要参照国外进行的尼莫地平疗效判定标准和上海精神卫生研究所进行的安理申（Donepezil）临床疗效判定标准制定，以国内现有的几种量表的积分提高或降低百分率判定疗效等级。1.7.1认知功能（MMSE-R积分）疗效判定标准（按尼莫地平法计算。疗效指数=〔（治疗后积分-治疗前积分）÷治疗前积分〕×100%。）：临床控制：疗效指数≥85%；显效：疗效指数≥50%；有效：疗效指数≥20%；无效：疗效指数<20%；恶化：疗效指数<-20%。1.7.2社会或行为能力（ADL和BBS积分）疗效判定标准（按尼莫地平法计算。疗效指数=〔（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分〕×100%）：临床控制：疗效指数≥85%；显效：疗效指数≥50%；有效：疗效指数≥20%；无效：疗效指数<20%；恶化：疗效指数<-20%。1.7.3中医证候（CDSVD积分）疗效判定标准（疗效指数=〔（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分〕×100%）：显效：疗效指数≥66%；有效：疗效指数≥33%，<66%；无效：疗效指数<33%。

1.8安全性评价标准：1级：安全，无任何不良反应；2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药；3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；4级：因不良反应中止试验。

1.9样本数确定和统计学方法

根据《中药新药临床研究技术要求》Ⅱ期临床试验试验组病例数不低于100例，同时考虑不超过20%的退出率，试验组与对照组按1：1的比例随机入组。故本试验的样本量确定为240例，其中治疗组120例，对照组120例。

统计分析时先检查5个研究中心完成例数、病例的剔除脱落情况，确定统计分析数据集；然后进行两组病人入选时的人口统计学及基线各有关特征的分析，考察试验组和对照组之间的可比性；疗效分析包括各组内疗效的评定，以及两组疗效的比较；安全性评价包括两组实验室指标和临床不良事件的分析。

本试验计量指标以均数和标准差表示，一般组内前后比较用配对t检验；组内单因素多处理计量数据比较用方差分析，当方差齐性时用单因素试验统计分析，各组间比较用LSD最小显著差异法；当方差不齐时用非参数检验——Kruskall-Wallis检验作组间比较。两组之间计量资料比较用成组t检验。两分类指标的比较用四格表分析。多分类无序资料用R×C列联表卡方检验。等级指标自身前后的配对Wilcoxon秩和检验。两组等级指标的比较用两样本Wilcoxon秩和检验。多组等级指标的比较用Kruskall-Wallis秩和检验。所有统计检验给出检验统计量及其对应的P值，Fisher精确概率法时直接给出P值。均采用双侧检验认为P值小于或等于0.05为所检验的差别有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料本研究共随机入选诊断辨证符合血管性痴呆髓海不足证240例进入临床试验，其中9

例因违背方案等原因而被剔除。全部资料入机锁定后进行第一次揭盲，统计结束后再揭盲治疗组与对照组。

两组患者入组时一般资料如表1所示，两组病例在年龄、性别、文化程度、病程、痴呆程度、缺血指数、量表评分、中医证候等方面，经统计学分析，差异均无统计学意义（P>0.05），提示随机编盲入组的两组病例的临床资料具有可比性。

2.2疗效分析

2.2.1智能状态（MMSE）、行为能力(BBS)、日常生

活功能水平(ADL)以及中医证候疗效如表2所示，两组之间疗效比较，经统计学分析，说明苁蓉总甙胶囊在改善血管性痴呆（髓海不足证）患者智能状态和日常生活功能水平的疗效与对照药喜德镇片相似（P均>0.05）；而在改善行为能力和中医证候方面的疗效优于喜德镇片（P均<0.05）。

表1两组可比性分析

*注：文化程度：中学以上/小学/文盲

表2两组智能状态（MMSE）、行为能力(BBS)、日常生活功能水平(ADL)以及中医证候疗效比较

2.2.2 智能状态（MMSE）、行为能力(BBS)、日常生活功能水平(ADL)以及中医证候评分在用药过程中的动态变化如表3所示，统计学分析表明两组患者治疗1月后智能状态评分显著改善（P<0.05），以后持续上升，后一月均较前一月上升了1个显著水平（P<0.05）。两组之间比较，说明苁蓉总甙胶囊对血管性痴呆（髓海不足证）患者智能状态评分改善的疗效与对照药喜德镇片相似（P>0.05）。

两组行为能力评分治疗1月后显著降低(P<0.05)，以后持续降低，后一月均较前一月降低了1个显著水平(P<0.05)。两组之间比较,说明苁蓉总甙胶囊对血管性痴呆（髓海不足证）患者行为能力评分改善的疗效优于喜德镇片(P<0.05)。

两组治疗1月后日常生活功能水平评分有所下降，但直到2月后达到显著水平（P<0.05）,3月后又比1月后下降了1个显著水平(P<0.05)。两组之间比较,说明苁蓉总甙胶囊对血管性痴呆（髓海不足证）患者日常生活功能改善疗效与对照药喜德镇片相似（P>0.05）。

两组治疗1月后中医证候积分和显著下降(P<0.05)，以后持续降低，后一月均较前一月下降了1个显著水平(P<0.05)。两组之间比较,说明苁蓉总甙胶囊对血管性痴呆（髓海不足证）患者的中医证候疗效优于对照药喜德镇片(P<0.05)。

2.2.3生活能力、日常习惯与个性改变评分在用药过程中的动态变化如表4所示，经统计学分析表明：两组组治疗1月后生活能力、日常习惯和个性改变评分方面虽有所下降,但直到2月后降低达到显著水平（P均<0.05），治疗组3月后又比2月后降低了1个显著水平(P均<0.05)，对照组3月后又比1月后降低了1个显著水平(P均<0.05)。两组之

间比较，说明苁蓉总甙胶囊对血管性痴呆（髓海不足证）患者生活能力改善的疗效优于对照药喜德镇片(P<0.05)而对日常习惯和个性改变的改善疗效与对照药喜德镇片相似（P均>0.05）。

表3智能状态(MMSE)、行为能力（BBS）、日常生活功能水平(ASL)和中医证候评分动态变化

*注：MMSE的差值=治疗结束时评分-治疗前评分；BBS、ADL与证候评分差值=治疗前评分-治疗后评分。

表4生活能力、日常习惯与个性改变评分的动态变化

*注：差值*=治疗前-治疗结束后

表5治疗前、后中医症状分级改变

*说明：以上为3月疗程结束时所观察到的病例数。

2.2.4 症状疗效 如表5所示，通过对患者治疗前、后各中医症状分级比较，说明除对照组对幻听症状无显著改善（P>0.05）外,两组对其余症状智能减退，腰膝酸软，倦怠思卧，表情呆板、思维迟钝，善惊易恐，脑转，耳鸣，面颊潮红，小便失禁，大便自遗均有显著改善疗效（p均<0.05），治疗组对幻听症状亦能显著改善（p<0.05）。两组患者各症状疗效比较，经统计学分析表明治疗组对腰膝酸软的疗效优于对照组（p<0.05），而两组对其余症状的改善疗效相似（P均＞0.05）。

2.3安全性分析 通过对苁蓉总甙胶囊治疗血管性痴呆(髓海不足证)Ⅱ期临床试验5个中心的全部服药者用药前后安全性指标检测及不良事件的分析表明：苁蓉总甙胶囊对一般生命体征：体温、脉搏、呼吸及血压均无不良影响，对血常规，尿常规、大便常规、肝功（ALT）、肾功（BUN、Cr）以及心电图无不良影响。试验过程中，1例出现一过性肢软乏力、1例出现便秘、1例出现胃嘈杂等反应，且均在继续服药后逐渐消失，未影响研究及疗效评价。安全性评价2级。

3．讨论：

血管性痴呆属中医学“中风痴呆病”、“老年呆病”范畴。祖国医学认为老年呆病有虚实两类，虚证包括髓海不足、肾精亏损、心脾两虚，实证包括痰浊阻窍、气滞血瘀。其中多数属虚证，特别是心、肾、脾气虚。肾藏精，主智，精生髓而上通于脑，脑髓依赖肾精化生。人至老年，脏腑虚衰，肾精不足，髓海失充，脑失所养，遂致脑髓渐空，神机失用，渐致痴呆。如李时珍《本草纲目》所云：“年老无记性者，脑气虚，脑缩小……”。心主神志，心神有赖于心血滋养。脾为后天之本，气血生化之源，心脾不足，气血生化枯竭亦可致神明不清，发为痴呆，则智能减退。因此中医治疗，重在补肾益髓，兼补心、脾，以健脑益智。近年来，祖国医学采用补肾益髓、兼补心脾的方法治疗老年痴呆症已取得较大的进展。

苁蓉总甙胶囊系由管花肉苁蓉中提取的苯乙醇总甙研制开发而成，具有补肾益髓，生精益智的功能。临床前药理学研究表明：本品能有效抑制神经细胞凋亡并促进神经细胞生长；对小鼠学习及记忆功能呈兴奋性效应；对乙醇诱导小鼠记忆再现缺乏具有保护作用；能显著延长小鼠东莨菪碱所致记忆获得障碍模型测试潜伏期，能明显减少测试错误次数；能明显延长小鼠亚硝酸钠诱导的记忆巩固障碍模型的潜伏期，亦能减少测试错误次数；能改善氢化可的松致肾阳虚小鼠学习记忆功能，能明显降低小鼠死亡率，并对跳台试验潜伏期与对照组比较有明显延长作用，显示本药对肾阳虚小鼠学习记忆功能下降，有明显改善作用。对大鼠局灶性脑缺血—再灌注引起的学习记忆功能障碍均有明显的保护作用，提高大鼠迷宫试验的正确反应率。本品毒理试验结果未见明显毒副反应。苁蓉总甙胶囊Ⅰ期临床试验表明健康人群对本药物的安全耐受性好。

Ⅱ期临床试验表明：苁蓉总甙胶囊以每次口服2粒，每日3次，连续用药3月的剂量、疗程的基础上，治疗血管性痴呆（髓海不足证）疗效确切，对患者的智能状态、社会行为能力、日常生活功能水平，以及全身情况均能显著改善，一般起效时间不超过1个月，在3个月的疗程内呈一定的时效关系。Ⅱ期临床试验中未见药物所致的毒副作用及严重不良事件，安全性好。提示苁蓉总甙胶囊是治疗血管性痴呆（髓海不足证）的安全、有效的药物。

主要参考文献

[1]国家药品监督管理局．新药审批办法,1999年

[2]国家药品监督管理局．药品临床试验管理规范,1999年

[3]国家药品监督管理局．中药新药临床研究技术要求,1999年

[4]国家卫生部.中药新药临床研究指导原则（第1辑），1993年

[5]国家药品监督管理局·药品注册管理办法（试行），2002年

作者简介：王瑛（1970-），女，博士，主要从事中药新药研究与开发。联系方式：86-21-54256378, sonyawa0146@vip.sina.com